IMPACTO PROGNÓSTICO NAS ALTERAÇÕES NA VIA DE REPARO POR EXCISÃO DE NUCLEOTÍDEOS E SÍNTESE TRANSLESÃO EM PACIENTES COM CÂNCER COLORRETAL ESPORÁDICO

O reparo inapropriado do DNA pode resultar no desequilíbrio de diversas vias, incluindo reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e síntese translesão (TLS). Clinicamente, isso pode estar associado a resistência à quimioterapia, características clínicas de agressividade tumoral e pior sobrevida. O objetivo deste estudo foi comparar a expressão gênica e proteica de genes chave das vias NER e TLS em pacientes com câncer colorretal esporádico e investigar se possíveis alterações nesta via estão associadas a características de pior prognóstico e ao perfil de expressão de proteínas do reparo de malpareamento (MMR). Amostras tumorais de adenocarcinoma colorretal esporádico e mucosas intestinais saudáveis de 70 pacientes não submetidos a protocolo neoadjuvante foram avaliadas quanto ao perfil de expressão de genes‐ e proteínas‐chave do NER e TLS (RT‐qPCR e imuno‐histoquímica, respectivamente) e proficiência da via de reparo de malpareamento (MMR) pela avaliação da expressão proteica de MLH. Os dados moleculares foram correlacionados com as variáveis clínicas e com os critérios atuais de estadiamento através de análises multivariadas e foram considerados significativos valores de p < 0,05. Quanto aos componentes de NER: a redução da expressão gênica de CSB e XPG nos tecidos tumorais foi associada a características de pior prognóstico (tumores pouco diferenciados, estadiamento TNM avançado e maior invasividade tumoral). Altos níveis de ERCC1 e XPF também foram associados a pior prognóstico como tumores pouco diferenciados e mucinosos e presença de invasão linfática. A expressão gênica e proteica de ERCC1, XPD e XPG apresentou linearidade. Nenhuma associação foi encontrada entre a expressão de XPA e as características clínicopatológicas. Já quanto aos componentes de TLS: identificamos aumento na expressão das DNA polimerases kappa e eta, mas não em theta. Superexpressão das DNA polimerases kappa e theta foi correlacionada a características de pior prognóstico, como tumores pouco diferenciados e presença de linfonodos afetados. Além disso, não houve diferença no perfil de expressão da via NER ou das polimerases de TLS quanto aos diferentes perfis de proficiência da via MMR. Concluímos que a expressão heterogênea dos componentes das vias de reapro ao DNA NER e TLS proporcionam uma assinatura molecular para refinar o eestadiamento e prognóstico de CCR.